STUDI klinis terbaru yang diterbitkan dalam Nature Neuroscience menyelidiki apakah penghambatan saluran kalsium yang dikendalikan tegangan (CaV) dapat mencegah kontraksi perisit—sel yang melapisi dinding pembuluh darah kapiler—serta meningkatkan aliran darah ke otak pada penderita Alzheimer.
Latar Belakang
Penelitian tentang terapi Alzheimer umumnya terfokus pada pencegahan pembentukan plak amiloid β dan protein tau yang mengalami hiperfosforilasi. Namun, terapi ini belum mampu menghentikan penurunan kognitif yang terjadi pada penderita Alzheimer. Hal ini mungkin disebabkan oleh kerusakan otak yang sudah terjadi saat terapi diberikan.
×
Fokus penelitian Alzheimer kini beralih ke pengobatan tahap awal yang menargetkan aliran darah otak, yang dapat berkurang hingga 45% pada awal penyakit sebelum penumpukan amiloid β atau tau. Penurunan ini menyebabkan defisit memori dan kerusakan koneksi neuron di otak.
Metodologi Penelitian
Dalam penelitian ini, peneliti menggunakan nimodipin sebagai penghambat CaV yang dapat menembus sawar darah otak, dengan tujuan mengurangi kontraksi kapiler yang diinduksi oleh perisit untuk meningkatkan aliran darah, melebarkan kapiler, dan menurunkan viskositas darah.
Beberapa tikus transgenik, termasuk yang membawa mutasi penyakit Alzheimer dengan penanda fluoresensi, digunakan dalam penelitian ini. Tikus-tikus tersebut juga diobati dengan tamoxifen untuk menginduksi ekspresi reseptor estrogen yang bermutasi, yang memungkinkan kontrol gen tertentu dalam sel otak.
Pengobatan dengan nimodipin diberikan melalui air minum selama satu setengah bulan, sebelum serangkaian uji analitis dilakukan. Selain itu, sampel jaringan otak manusia dari pasien yang menjalani bedah saraf dan diobati dengan amiloid β dan nimodipin juga dikumpulkan untuk mempelajari respon vaskular dan seluler.
Teknik mikroskopis canggih, seperti mikroskop dua-foton, digunakan pada tikus yang dibius untuk uji in vivo. Metode pewarna fluoresen, flowmetri doppler laser, dan fluorescein isothiocynate (FITC)-dekstran diterapkan untuk mengukur aktivitas perisit, aliran darah otak, serta integritas sawar darah-otak. Pemantauan perubahan aliran darah juga dilakukan menggunakan penandaan resonansi magnetik dan flowmetri spekel laser.
Hasil Penelitian
Hasil penelitian menunjukkan bahwa kontraksi perisit dalam kapiler dikendalikan oleh CaV dan saluran klorida transmembran 16A (TMEM16A) yang diaktifkan kalsium. Saluran ini berfungsi untuk meningkatkan kadar kalsium dalam perisit, yang menyebabkan penyempitan kapiler. Penggunaan nimodipin mampu menurunkan kadar kalsium dalam perisit, sehingga mengakibatkan pelebaran pembuluh darah dan peningkatan aliran darah otak.
Nimodipin terbukti efektif dalam melebarkan kapiler dan arteri pada irisan otak serta tikus hidup, dengan efek yang lebih terlihat pada tikus penderita Alzheimer. Peningkatan aliran darah otak pada model tikus Alzheimer mencapai 74% lebih tinggi dibandingkan dengan tikus normal, menunjukkan bahwa kontriksi vaskular lebih signifikan pada penyakit Alzheimer.
Kesimpulan
Penelitian ini menunjukkan bahwa menargetkan saluran ion kalsium dapat membantu menurunkan kadar kalsium dalam perisit dan mengurangi penurunan aliran darah otak yang diamati pada penyakit Alzheimer dengan melebarkan kapiler. Selain itu, peran spesies oksigen reaktif dalam fungsi vaskular pada penyakit Alzheimer menunjukkan bahwa penargetan terhadap produksi spesies oksigen reaktif dapat membantu meningkatkan aliran darah pada pasien.
Literatur
Korte, N., Anna, B., Jack, W., Felipe, F., Huma, S., Stephen, P.A., John, S., Beth, S., and David, A. (2024). Inhibiting Ca²⁺ Channel in Alzheimer’s Disease Model Mice Relaxes Pericytes, Improves Cerebral Blood Flow and Reduces Immune Cell Stalling and Hypoxia. Nature Neuroscience. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01753-w.
